生于1461年八月六日（9月9日），弘治六年（1498）进士第一。授修撰。

正德间，历礼部尚书。正德十二年（1517）七月，武宗自称威武大将军朱寿，游幸宣府，毛澄力谏不报。正德十四年二月，武宗又自称总督军务威武大将军总兵官太师镇国公朱寿，往两畿瞻东岳，毛澄历陈五不可，亦不报。

世宗即位，欲崇其所生，复抗疏力争。澄端亮有学行，论事侃侃不挠，世宗敬惮，虽数忤旨，而恩礼不衰。嘉靖二年（1523）二月三十日（3月16日）力请归，舟至兴济而于闰四月初十日（5月24日）卒，年六十三，赠少傅，谥文简。

毛澄工书，王世贞国朝名贤遗墨有其迹。著有《毛文简集》。