在阶级矛盾尖锐、统治阶级内乱爆发之时，琅玡大族孙泰用五斗米道组织群众发动起义。398年，孙泰被诛，其侄孙恩逃到海上。

399年（陵安三年），司马元显下令征发江东八郡“免奴为客者”， 以充兵役，结果引起骚动。孙恩便率领百余人登陆，很快发展到数万人，遂攻陷会稽，这时，各地应征的奴客和广大破产农民纷纷响应；占有奴客的江东八郡地主因利益受到损害，也乘机“一时俱起” 。

江东八郡很快为起义军所占有。东晋政府见起义军声势浩大，急忙派北府兵前往镇压。为了避免损失，孙恩率领群众二十多万人退回海岛。以后，孙恩先后三次登陆，大败晋军，曾兵逼建康。

402年，孙恩最后一次登陆，攻临海，不幸失利，投水自杀。余众由其妹夫卢循率领。转战各地。404年，卢循率领义军由水路占领广州。

402年（元兴元年）春，占据长江中游的桓玄兴兵作乱，攻入建康，杀司马道子、元显父子和北府兵将领刘牢之等，掌握东晋大权。次年，桓玄称帝，国号楚。又次年，刘裕讨灭桓玄，东晋政权落到了刘裕手中。

410年，刘裕率军北进，攻击南燕，后方空虚。卢循乘机从广州出发，分两路北伐，起义军直逼建康。当刘裕率军南下镇压时，卢循接连失败，最后赴水而死。

孙恩、卢循起义，坚持斗争达十二年之久，转战长江中下游以南的广大地区。起义虽然失败了，但却对东晋门阀士族造成了沉重的打击。

在南北士族支持下建立的东晋王朝始终对士族持宽纵态度。东晋末年，由于地方割据，政府实际控制只限于所谓“东土”的三吴地区。这里南北士族田园别墅最集中，封建剥削最严重，

政府又将绝大部分赋役加于此地，农民负担格外沉重。他们有的沦为奴隶、佃客，有的逃亡山海屯聚反抗。这是孙恩起义爆发于该地，并能坚持数年之久的基本原因。起义的导火线是隆安三年（399）朝廷征发“免奴为客”者（指本身或父祖是奴隶，但已放免为佃客的壮丁）当兵，他们不愿应征。征发这部分客，对其主人也是损失，从而引起世家大族对政府的不满。所以一时“东土嚣然，人不堪命”。孙恩（？～402），出自琅邪（今山东临沂）孙氏，属于低级士族。孙氏奉五斗米道，恩叔父泰是大教主。隆安元年兖州刺史王恭起兵反晋，孙泰纠合兵众，准备起事，事泄被杀。孙恩逃至今舟山群岛，聚集逃亡农民。

隆安三年十月，孙恩带一百多人从海上登陆，攻下上虞，袭破会稽郡（今浙江绍兴），杀内史王凝之。义军得到广大农民和奴客的拥护，也获得部分不满朝廷的地主分子的响应。于是，会稽、吴郡、吴兴、义兴、临海、永嘉、东阳、新安等八郡（今浙江大部和江苏东南）一时俱起，杀长吏以应之，史称“旬日之中，众数十万”。孙恩自称征东将军，号义军为“长生人”。义军无情打击南北士族，如吴兴太守谢邈、永嘉太守司马逸、嘉兴公顾胤、南康公谢明惠、黄门侍郎谢冲，张琨、中书郎孔道、太子洗马孔福、乌程令夏侯愔等先后被杀，他们田园别墅的佃客和奴婢纷纷参加义军。朝廷派卫将军谢琰（谢安子）和北府名将刘牢之率北府兵镇压，孙恩率男女二十万口退入海岛。四年五月，孙恩自浃口（今浙江宁波东北）再次登陆，入余姚，破上虞。邢浦（今浙江绍兴北）一战，又大败官兵，并于山阴阵斩谢琰及其两子。后因朝廷增兵，义军于十一月再次退入海岛。五年二月，孙恩第三次自浃口登陆，五月，攻克沪渎垒（今上海），杀吴国内史袁山松。六月，义军浮海进至丹徒（今江苏镇江东南），威胁京师。因建康有备，义军乃北破郁洲（今江苏连云港东）和广陵。后因与刘裕交战屡次失利，损失很大，终于被迫退入海岛。元兴元年（402）三月，孙恩最后一次登陆，不幸战败，投海而死，义军乃推其妹夫卢循为首，继续战斗。

卢循（？～411）虽出自范阳大族卢氏，但因渡江较晚，未受朝廷重用。元兴二年，卢循与刘裕战于东阳（今浙江金华）、永嘉（今浙江温州）和晋安（今福建福州）一带，不利，乃浮海南下。次年十月，卢循破番禺（今广东广州），自称平南将军，接受朝廷所封征虏将军、广州刺史、平越中郎将官号。并派姐夫徐道覆和亲党占据始兴（今广东韶关南）及其他各部。卢循、徐道覆虽接受朝廷官号并遣使献贡，但又派人到大庾岭一带伐木，秘密准备北伐船只。义熙六年（410）二月，卢、徐乘刘裕北伐南燕，东晋后方空虚之际，分两路北上。一路由卢循率领越五岭，经长沙、巴陵（今湖南岳阳）直指江陵。一路由徐道覆率领直下庐陵（今江西吉水北）、豫章（今江西南昌），大败官兵，杀江州刺史何无忌。卢、徐即合兵东下，五月，在桑落洲（今江西九江东北长江中）大败晋大将刘毅，军抵淮口（秦淮河入长江之口，今南京西北），直逼建康。此时义军战士十余万，舳舻千计，楼船高达十二丈，舟车百里不绝，朝廷一片慌乱，刘裕星夜赶回，仓促应战。徐道覆主张立即登陆与刘裕决战，户循多疑少决，贻误战机，使刘裕得以集中兵力，周密部署。义军小挫，卢循下令退却。十月，义军西攻江陵，不利。十二月，义军与官兵在大雷（今安徽望江）、左里（今鄱阳湖口）相继展开死战，损失惨重，南退番禺。但此时番禺已被官兵抢先占领。次年三月，卢循攻番禺不下，转至交州，四月，兵败自杀。同年二月，徐道覆亦牺牲于始兴。

孙恩、卢循领导的反晋斗争主流是农民起义性质。这一斗争虽带有宗教色彩，但斗争双方并非按宗教划分，笃信五斗米道的王凝之等人被杀，就是证明。孙、卢是北来失势士族，起义初期也确有不少地主分子参加，但义军的基本成员无疑为会稽三吴地区的贫苦农民和奴客。起义席卷东晋大部分地区，东晋王朝业已名存实亡。起义还沉重打击了南北士族，特别是谢琰被杀后，北府兵为寒人掌握，士族从此失去军权。所以这次起义又是门阀衰落，寒人兴起的一个重要标志。这次起义迫使刘裕采取一些减轻人民负担和抑制豪强大族的措施，从而为刘宋初期江南经济的繁荣创造了有利条件。