隆庆六年（1572）五月，在位仅6年的明穆宗病危，他传令大学士高拱、张居正、高仪为顾命大臣，命他们辅佐幼帝。二十六日穆宗病逝于乾清宫，年36岁，葬于昭陵。六月初十，皇太子朱翊钧遵遗诏继承皇位，改明年为万历元年，此为明代在位最久的皇帝明神宗，即位时年仅10岁。由于年纪幼小不能处理朝政，只好由两宫皇太后辅政。两宫皇太后宫内依靠执掌司礼监督领东厂太监冯保，外靠内阁首辅张居正，开创了万历初年的良好政治局面。
 
    明神宗朱翊钧，穆宗第三子，10岁即位，以张居正为内阁首辅励行改革，国政为之一新。居正死后，神宗削其官秩，抄没其家。之后，沉溺酒色，搜刮天下，20年不见廷臣，朝政大坏，边防不备，民变屡起。在位48年，年号万历，庙号神宗。