青词状元

李春芳生于明武宗正德五年十二月十五日（1511年1月14日），先世都是农民，到其父李镗才开始读书。

李春芳在明世宗嘉靖十年（1531年）才中举人。他中举后勤学不倦，先后拜欧阳德、湛若水等大儒为师，又“请益”于泰州学派的创始人王艮，受学于丁养晦。在会试中，李春芳屡屡失利，但到了嘉靖二十六年（1547年）三月，却在殿试中以鼎甲第一成为丁未科状元，与张居正同科。

状元及第后，李春芳任翰林院修撰，被挑选入西苑，为明世宗撰写青词，甚得世宗赏识。嘉靖三十五年（1556年）四月，与翰林侍读严讷一同被破格提升为翰林学士，旋即升为太常少卿，任礼部右侍郎兼翰林学士，仍到西苑值班。嘉靖三十八年（1559年）三月，充任殿试读卷官。

入阁柄政

嘉靖三十九年（1560年）八月，奉旨掌翰林院事。次年二月佐理礼部事务，三月升任礼部左侍郎。嘉靖四十一年（1562年）正月，转任吏部左侍郎，领从二品俸（吏部左侍郎本为正三品）。同年三月，再任殿试读卷官。

嘉靖四十二年（1563年）三月，李春芳接替严讷出任礼部尚书。翌年八月加官太子太保。

嘉靖四十四年（1565年）四月，李春芳兼任武英殿大学士，入阁理事，与严讷一同参预机密大事的处理。李春芳、严讷推辞，世宗下优诏不许。五月，与严讷充任重录大典纂修《承天大志》总裁官。

世宗很宠爱身边值勤的大臣，他们的升迁任命都出自特旨任命。李春芳自任学士到执政，共六次升迁，未有一次是由大臣推举的。李春芳入阁时，内阁首辅为深得世宗倚重的徐阶。李春芳遇事一定推戴徐阶，徐阶因此对他颇为器重。

接任首辅

隆庆元年（1567年）二月，李春芳凭“翼戴（穆宗）功”，加少保。

隆庆二年（1568年）正月，加兼太子太师、建极殿大学士，食正一品俸。二月，任会试考试官。七月，徐阶致仕归乡，李春芳在内阁中位列第一，成为首辅。后累加至少傅兼太子太师，又升官吏部尚书，改中极殿大学士。

在隆庆四年（1570年）至隆庆五年（1571年）的俺答封贡事件中，李春芳积极与边将沟通信息，为其实现起到了重要的推动作用。他还力救获罪言官、支持限制勋戚庄田，并大力裁革冗员，取得一些实绩。

屡疏求退

还在徐阶为首辅时，高拱一党的监察御史齐康，在隆庆元年（1567年）五月弹劾首辅徐阶及次辅李春芳在内阁中狼狈为奸、扰乱朝政。徐阶上疏自辩，李春芳也上疏乞休，穆宗下旨安慰挽留。

李春芳等接替徐阶为首辅后，越来越注意安静，从容行事，很合皇上的心愿。当时官位平列的还有陈以勤、张居正。陈以勤端庄谨慎，而张居正自恃才气，欺凌他人，眼睛里好像没李春芳这个人。当初徐阶因为别人的批评下台，李春芳感叹说：“徐公尚且那样，我能长得了吗？容我有机会请求退休算了。”张居正马上说：“这样倒好，也许还可以保全您的美名呢。”李春芳大感震惊。后来，高拱重新入阁，与张居正等人相争，均不能容李春芳，使李春芳萌生退意。

隆庆三年（1569年）五月间，李春芳数次以归养双亲、患病体衰等理由乞休，穆宗均优诏不许。到隆庆四年（1570年）六月，李春芳已经“一品六年考满”，于是穆宗派中使到李春芳的府邸，赐他银币、羊酒等物，下诏晋升其为少师，同时赐大学士俸，又授予诰命，荫封其子李茂德为中书舍人。次年（1571年）三月，充任殿试读卷官。

李春芳最后比较集中地提出乞休，是在隆庆五年（1571年）。当年二月，李春芳已两度乞休，穆宗均不允。四月，时任南京给事中的王祯揣摩高拱的意图，上书指责李春芳“亲已老而求去不力，（为）弟改职而非分希恩”，是为“不忠不孝”。李春芳在乞休奏疏中也提到：“臣果忠实乎果欺诈乎，皇上圣明内蕴，无微不照，自然辨察”，但“忝居丞弼，既经丑诋，岂可复玷班行之首”，要求穆宗将其“即日放归田里”。穆宗很快下旨挽留。但这一次李春芳心意已决，连上了四封奏疏，弄得穆宗很不耐烦，要求他“勉出辅政，勿再固辞”。

等到李春芳上了第五封奏疏时，穆宗再无办法，只得在此年五月下敕允许李春芳致仕，并赐驰传，命行人曹铣护送他归乡；并诏令有关部门每年赐他“舆隶八人”，每月馈赠“官廪六石”。

晚年及逝世

李春芳还乡后，父母还都健在，举家自早欢宴到晚，受到乡人的艳羡。在李春芳离世前数年，他的父母才以高龄谢世。

万历十二年三月十九日（1584年4月18日），李春芳逝世，享年七十五岁。六月，明神宗赐李春芳祭葬，并加祭四坛，又追赠他为太师，谥号“文定”，荫封一子为尚宝司司丞。

万历十八年（1590年）五月，加赠特进。