早期经历

隋大业八年（612年），卢明月于下邳造反，众有十万，秦琼跟随齐郡通守张须陀率领数万人前往征讨。张须陀在离卢明月六七里处扎营，与卢明月相持了几十天，粮草不足。张须陀对将士们说：“卢明月见我军撤退，必定前来追击，这时他们大本营必然空虚，若是我们能有人率领一千人前去袭击，一定能出奇制胜。但是这种行动非常凶险，你们谁敢去。”众将没人敢去，只有秦琼和罗士信请战。张须陀于是让秦琼和罗士信各领兵千人在芦苇间埋伏，自己率领大军撤退。卢明月果然率军来追，秦琼罗士信率兵趁机偷袭，纵火烧掉卢明月军三十多个营寨。卢明月得知大本营被偷袭，率军回去救援，张须陀又率领大军转头反击，大破卢明月，卢明月仅率领百余骑兵逃亡。秦琼和罗士信因此战而远近闻名。 

奔走诸王

大业十二年（616年），秦琼随张须陀去征讨瓦岗，张须陀中计战死，秦琼率领剩余部队依附据守在武牢的裴仁基。 

大业十三年（617年），隋将裴仁基与萧怀静在因为士兵的赏赐问题闹不和，萧怀静又屡次弹劾裴仁基，裴仁基不得已，杀死萧怀静，投降瓦岗。秦琼随裴仁基投降瓦岗后李密非常高兴，用秦琼为帐内骠骑，待遇丰厚。 

大业十四年（618年），隋宇文化及杀死隋炀帝杨广，七月，秦琼随李密前往攻打宇文化及，李密与宇文化及于黎阳童山大战，战斗中李密中流矢负伤，左右都被杀散，秦琼保护李密突围，而后秦琼又收合散兵将宇文化及击败。 

同年九月，李密部下多次打了胜仗却得不到赏赐，将士们开始埋怨李密，而此时王世充又率军前来攻打，李密军全线溃败，秦琼等一干将领投降王世充。王世充用秦琼为龙骧大将军。 

投奔李唐

唐武德二年（619年），王世充废皇泰主自己称帝，并将裴仁基等人处死。秦琼见王世充非常奸诈，与程咬金等人纵马投奔李唐，唐高祖李渊让其就在李世民府上任职。李世民用秦琼为马军总管。 

武德三年（620年），宋金刚先后攻陷晋州、浍州，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨宋金刚。大军行至龙门关，于柏壁与宋金刚相持，不久永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等将也被尉迟恭俘虏。宋金刚等胜后准备回浍州，李世民派遣秦琼、殷开山于美良川与宋金刚等大战，将宋金刚等打的大败。 宋金刚败走，李世民追到介州，宋金刚列阵以对李世民，李世民派遣秦琼、程咬金、李勣在北，翟长孙、秦武通在南，与宋金刚战后假装后退，宋金刚来追，李世民亲率精骑冲杀宋金刚后军，宋金刚大败，尉迟恭等投降。 

此次征讨宋金刚，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻子远来投奔，又立下许多大功，我的肉都可以割下来给你食用，何况是子女玉帛这些。”于是拜秦琼为秦王府右三统军，又赏赐黄金百斤、杂彩六千段，封上柱国。 

同年七月，李世民率军攻打王世充、窦建德，用秦琼为先锋，秦琼领几十个骑兵冲锋陷。打败王世充后，秦琼获封翼国公，又赏赐黄金百斤、帛七千段。 

武德五年（622年），窦建德部将刘黑闼起兵造反，先后收复昔日窦建德的领土，秦琼随李世民前往征讨。刘黑闼失败后，又赏给秦琼许多物资。 

武德六年（623年），秦琼参与玄武门事变，诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，获封邑七百户。而后秦琼经常生病，对人说：“我戎马一生，大小战斗二百余阵，屡受重伤，前后流的血能有几斛多，怎么会不生病！” 

武德九年（626年），秦琼获封邑七百户。 

去世

贞观十二年（638年），秦琼病死。李世民追赠其为徐州都督，陪葬昭陵。李世民命在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功。 

贞观十三年（639年），该封秦琼为胡国公，十七年（640年），李世民画秦琼等人的全身像挂入凌烟阁。