单雄信外表雄壮，武器是一杆金顶枣阳槊。山西潞州八里二贤庄庄主，大隋九省绿林总瓢把子。绰号“赤发灵官”，行走江湖极为仗义，。李渊去太原时遭到杨广追杀，阴差阳错误杀了单雄信的哥哥，单雄信因此不投唐。

秦琼遇难时单雄信多次接济秦琼，并暗中帮助秦琼让其免受牢狱之灾。杨林派十三太保押送皇纲往京城时，单雄信传令各绿林好汉前往劫取。秦琼母亲过寿时，单雄信带领王伯当等前往历城县祝寿，与秦琼、程咬金等四十六友于贾柳楼结义。后因程咬金劫皇纲事情泄漏，程咬金与尤俊达被杨林抓获，单雄信等人设计将程咬金、尤俊达救出，杀出历城县决定造反。

单雄信等在徐茂公的建议下，袭取瓦岗寨作为根据地，正式揭竿起义。程咬金为大德天子，封单雄信为五虎上将之首。隋朝廷得知后，派兵马抄杀了二贤庄，又派魏文通、杨林等前来征剿瓦岗，单雄信与其兄弟们奋力将其击退，还收降了裴元庆等人。

程咬金将皇位让给李密之后，李密用将士们拼命得来的玉玺换取萧妃，引起了单雄信等人的极大不满。于是单雄信孤身一人离开了瓦岗寨，去了王世充的地盘洛阳。王世充发现后立即将单雄信收到帐下，并将自己的女儿嫁给单雄信。不久之后秦琼、程咬金、罗成等人也离开瓦岗来到了洛阳，但秦琼与程咬金却不愿意为王世充效力，设计离开了洛阳。

李世民率军攻打洛阳时，罗成临阵倒戈。后单雄信巡视御果园时遇见了李世民，单雄信见到仇人儿子，撇下随从，与徐茂公割袍断义，孤身追杀李世民，危急时刻，尉迟恭赶来用铁鞭将单雄信打下马。

王世充召集四路反王一起对抗李世民，秦琼中计负伤（一说是避免秦琼与单雄信见面，李世民将秦琼支走），李世民以罗成为兵马元帅，罗成设下埋伏锁五龙，单雄信孤身踹唐营，中计被俘。昔日兄弟徐茂公等极力为单雄信求情，并劝单雄信投降，但单雄信誓死不降，终被斩首。